Хронический лимфолейкоз

Хронический лимфолейкоз Гемобластозы

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), также известен как Хронический лимфоцитарный лейкоз — моноклональное заболевание крови, относящееся к гемобластозам и характеризующееся накоплением атипичных В-лимфоцитов в крови, костном мозге, лимфатических узлах, печени и селезенке. Критериями диагноза являются повышение абсолютного числа лимфоцитов крови (лимфоцитоз) более 5×109/л, наличие на поверхностной мембране лимфоцитов маркеров CD5, CD23, CD19.

Эпидемиология

Наиболее распространенный лейкоз среди представителей европеоидной расы. Ежегодная заболеваемость составляет около 3 случаев на 100 тыс. населения. Развивается обычно у лиц пожилого возраста. Мужчины болеют в два раза чаще женщин. Этиологическая связь с химическими веществами и ионизирующим излучением не доказана. Предрасположенность передается по наследству. Родственники больных имеют несколько повышенный риск развития ХЛЛ и других лимфопролиферативных заболеваний. По непонятным причинам редко встречается среди населения стран Восточной Азии.

Клинические проявления

В клинической картине преобладают астения, потливость, снижение веса, лимфаденопатия. Лимфатические узлы могут достигать значительных размеров, образуя мягкие или плотноватые пакеты, а также сдавливать соседние органы. На более поздних стадиях заболевания присоединяются увеличение печени (гепатомегалия) и селезенки (спленомегалия). За счет накопления опухолевых клеток в костном мозге и вытеснения нормального гемопоэза могут развиваться анемия, тромбоцитопения, нейтропения. Часто анемия и тромбоцитопения носят аутоиммунный характер. Для заболевания характерна выраженная иммуносупрессия и предрасположенность к инфекционным осложнениям, поскольку злокачественные лимфоциты не способны выполнять свои иммунные функции. Нередки аллергические проявления, например гиперреактивность на укусы насекомых.

Диагностика

Признаком хронического лимфолейкоза является абсолютный лимфоцитоз в периферической крови (по данным гемограммы) и костном мозге (по данным миелограммы). Часто выявляется активный гемолиз (по данным прямой пробы Кумбса, исследования уровня ретикулоцитов). Стернальная пункция выполняется при наличии цитопении для исключения аутоиммунного компонента.

В план обследования при подозрении на хронический лимфолейкоз входят:

Иммунофенотипирование. Обязательно для подтверждения диагноза. Материал — кровь или костный мозг. Используется метод проточной цитометрии. Для злокачественных клеток характерен аберрантный иммунофенотип: одновременная экспрессия (коэкспрессия) маркеров В-лимфоцитов (CD19, CD23) и маркера Т-лимфоцитов (CD5). В дополнение к этому все патологические клетки генетически идентичны, то есть имеется клональность.

Иммуногистохимическое исследование (иммуногистохимия). Используется в случае подозрения на ХЛЛ при гистологическом исследовании биоптата лимфатического узла. Также оценивается экспрессия CD5, CD19, CD23.

Цитогенетическое исследование. Используется редко из-за низкой пролиферативной активности опухолевых лимфоцитов, необходимости использования митогенов, большей точности FISH-анализа.

FISH-исследование. Позволяет оценить прогноз пациента на основании наличия определенных хромосомных перестроек. Используются 4 метки (ХЛЛ-панель): del17p, del11q, +12, del13q.

Лечение хронического лимфолейкоза

Хронический лимфолейкоз считается неизлечимым, однако в большинстве случаев развивается медленно. Многие пациенты ведут нормальную и активную жизнь годами (в некоторых случаях — десятилетиями). Лечение заболевания на ранних стадиях зачастую не производится в силу существующего мнения о том, что оно не увеличивает шансов на выживание и не улучшает качество жизни. Вместо этого осуществляется постоянный мониторинг.

Лечение начинается как правило тогда, когда клинические симптомы или анализы крови пациента показывают, что заболевание дошло до той стадии, когда может повлиять на качество жизни пациента.

Применяется химиотерапия, радиотерапия, иммунотерапия, трансплантация костного мозга.

В настоящее время в лечении ХЛЛ активно используется иммунохимиотерапия. Наибольшее распространение получил режим «FCR»:

  • Флударабин 25 мг/м2 в/в 3 дня
  • Циклофосфамид 250 мг/м2 в/в 3 дня
  • Ритуксимаб (моноклональное антитело к поверхностному антигену CD20) 375 мг/м2 (1 курс) или 500 мг/м2 (2-6 курсы) 1 день

Эффективность и относительная безопасность этого протокола была доказана в ряде клинических исследований. Использование FCR в первой линии терапии у больных низкой группы риска позволяет добиться полной ремиссии в ~85 % случаев.

Высокую эффективность при ХЛЛ показали комбинации с использованием митоксантрона, в частности, режим FCM. Активно исследуется возможность применения в терапии алкилирующего препарата бендамустин.

Резистентность, как правило, обусловлена наличием мутации гена TP53, регулирующего процессы репарации ДНК и инициацию апоптоза. Мутация гена TP53 делает клетку бессмертной и способной к неограниченному, неконтролируемому делению. В качестве второй линии терапии в настоящее время используется алемтузумаб (моноклональное антитело к CD52), протоколы, его содержащие, а также аллогенная ТКМ.

Проведение интенсивной химиотерапии и ТКМ у пожилых больных затруднено и, возможно, не имеет смысла при индолентном течении заболевания. В этой группе больных часто используется хлорамбуцил или комбинации на его основе.

Новые препараты (леналидомид, флавопиридол, облимерсен, люмиликсимаб, офатумумаб) и их комбинации в настоящее время проходят заключительные этапы клинических испытаний. Существует также значительное количество новых экспериментальных подходов к терапии ХЛЛ, эффективность и безопасность которых окончательно не установлена.

Прогноз

Прогноз относительно хороший, заболевание протекает длительно без прогрессии. Однако у части пациентов лейкоз носит агрессивный характер.

Исследования показали, что неблагоприятный прогноз при ХЛЛ ассоциирован с такими факторами:

  • Отсутствие соматической гипермутации VH-фрагмента иммуноглобулинов В-клеточного рецептора
  • Использование VH3-21 гена при реаранжировке
  • Высокая экспрессия тирозинкиназы Zap-70
  • Экспрессия поверхностного маркера CD38
  • Наличие хромосомных мутаций del17p, del11q, затрагивающих гены TP53 и ATM
  • Высокая активность теломеразы, высокой экспрессией hTERT, короткими теломерами

Кроме того, имеют значение и «традиционные» факторы прогноза, коррелирующие с объёмом опухолевой массы:

  • Стадия заболевания по Rai и Binet
  • Время удвоения лимфоцитов периферической крови
  • Количество циркулирующих лимфоцитов (лимфоцитоз)
  • Повышение уровня сывороточного β2-микроглобулина, ЛДГ, тимидинкиназы sCD23, sCD20

Опухолевая трансформация, во время которой клетки клона приобретают новые характеристики, делающие их похожими на диффузную крупноклеточную неходжкинскую лимфому, носит название синдром Рихтера. Прогноз при наличии трансформации крайне неблагоприятный.

Оцените статью
Добавить комментарий