| 
ВХОД

Эволюция взглядов на природу метастазирования

23 Августа 2012
5744
0

Опухолевая инвазия  — процесс, при котором раковые клетки или же их группы распространяются из первичного очага опухоли в соседние ткани. В случае карцином этот процесс включает проникновение опухолевых клеток через разрушаемую ими базальную мембрану.


 
Инвазия является первым этапом сложного инвазивно-метастатического каскада, приводящего в дальнейшем к метастазированию.
 
Основным признаком инвазии служит прорыв базальной мембраны и выход или прорастание опухолевых клеток за её пределы, позволяющий им приобретать дополнительные преимущества (улучшенное обеспечение кислородом и питательными веществами).
 
Из всей массы циркулирующих опухолевых клеток потенциалом формировать метастатические очаги в отдаленных органах могут не более  0,01% клеток. Однако метастазирование (вернее, метастатический каскад) определяет прогрессию рака и, в конечном итоге, смерть онкологического больного.
 
Важные закономерности метастатического распространения, установленные на сегодняшний день:

  1. Процесс метастазирования не хаотичен, как представлялось раньше, а подчиняется строго регулируемым биологическим и информационным механизмам;
  2. Метастзирование – волнообразный и дискретный процесс, имеет множество промежуточных стадий;
  3. Ход метастазирования может как ускоряться, так и замедляться под воздействием определенных факторов;
  4. Каждая ступень метастатического каскада может быть мишенью и объектом противоопухолевой терапии.

Механизмы опухолевой инвазии
 
В ходе опухолевой инвации некоторые раковые клетки претерпевают эпителиально-мезенхимальный переход и приобретают фенотип мезенхимальных клеток, которые обладают повышенной подвижностью и способностью секретировать компоненты внеклеточного матрикса, а также деградировать эти компоненты, продуцировать некоторые ростовые факторы. Эти клетки при помощи ферментов — матриксных металлопротеиназ запускают деградацию коллагена IV, ламининов — компонентов базальной мембраны. Соседние стромальные клетки (фибробласты, моноциты, лимфоциты, эндотелиоциты) секретируют множество ростовых факторов, способствующих активации экспрессии генов протеиназ.  Кроме того, эти клетки усиливают действие опухолевых клеток при помощи активации важного протеолитического каскада активации плазминогена.
 
С учетом достижений современной онкологии для внедрения в практику непрерывно предлагаются новые разработки.  Кроме хорошо известных всем антимитотических препаратов (практически все группы цитостатиков), все большее значение в онкологии приобретают новые, антиметастатические препараты . Такие препараты блокируют развитие метастатического каскада на разных его стадиях, воздействуют не только на пролиферирующую раковую клетку, но и ее тканевое микроокружение.
 
К сегодняшнему дню в практической онкологии также уже прочно утвердились подходы к хирургическому лечению олигометастазов, чего не было раньше
 
Эволюция точек зрения на природу метастазирования
 
Гуморальные теории
О том, что злокачественные опухоли метастазируют с помощью транспорта клеток через кровь и лимфу, было известно не всегда. Даже великий Рудольф Вирхов, находясь под влиянием гуморальной теории Галена, ошибался, считая, что опухоли метастазируют «клеточными ядами».
 
Циркулирующие клетки
Первым, кто обнаружил инвазию раковыми клетками вен и лимфатических сосудов, был Карл Тирш (1865 г.). Впоследствии циркулирующие в крови опухолевые клетки («метастазы в кровь», как считал Н.Н. Петров) стали объектом пристального изучения онкологов.
 
Гипотеза органспецифической колонизации
Английский  врач, лорд и баронет, Стивен Педжет уже в 1889 г. в журнале Lancet впервые описал «метастатические странности рака» и сформулировал свою знаменитую гипотезу органспецифической колонизации. Он предположил, что раковая опухоль метастазирует не хаотично, а строго в соответствии с определенными биологическими законами. 

На рис.: наиболее частые  векторы метастазирования

Согласно теории Педжета, (названной им  «seed and soil» — гипотеза «зерна и почвы»), ведущую роль в процессе метастазирования играют не только злокачественные клетки («зерна»), но и их тканевое микроокружение («почва»). Именно Педжет впервые высказал предположение о существовании «преметастатической ниши» (такой термин появился спустя 100 лет). Т.е. метастазирование произойдет тогда и там, где для раковых клеток будут созданы наиболее благоприятные условия для развития и роста.
 
Механическая сосудистая теория Юинга
В 1920-х гг. Джеймс Юинг, «шеф американских патоморфологов», оспаривая теорию Педжета, считал, что развитие метастазов в отдаленных органах обусловлено, в основном, анатомическими и механическими факторами. Юинг предполагал, что опухолевые клетки попадают в ловушку капиллярной сети, где и происходит их экстравазация с последующим формированием метастатических очагов. Согласно «механической» сосудистой теории метастазирования Юинга вероятность развития метастазов в отдаленном органе зависит от плотности сосудов и интенсивности кровообращения в нем. Такая точка зрения существовала в практической онкологии вплоть до 1980-х гг., так считает большинство практикующих онкологов в возрасте, однако важные закономерности метастатического роста, впрочем, как и справится с ними, такая точка зрения им не позволяет.
 
Теория предсказуемости метастазирования
Гипотеза линейной прогрессии принадлежит Уильяму Холстеду. До 1960-х гг. в мире считалось, что раковые клетки из первичной опухоли молочной железы вначале обязательно должны попасть в подмышечные лимфатические узлы, а затем гематогенным путем — в отдаленные висцеральные органы.  В 60-70 годы прошлого столетия появились публикации, ставящие под сомнение однозначность такой закономерности.
 
Из гипотезы линейной прогрессииследует, что сформировать метастазы могут только те раковые  клетки, которые обладают высоким злокачественным потенциалом. Метастазирование начинается на поздних стадиях рака и также возможно развитие метастаза из метастаза.
 
Концепция  хирургического лечения рака молочной железы еще до недавнего времени  полностью базировалась на гипотезе Холстеда. Действительно, так называемые радикальные мастэктомии по Холстеду излечивали некоторых больных, но не могли предупредить у большинства пациенток формирования в будущем отдаленных метахронных метастазов.
 
Однако на практике прогрессирование заболевания часто наблюдалось и на ранних клинических стадиях рака. Кроме того, нередко у больных раком молочной железы, при отсутствии гематогенных метастазов в регионарных лимфатических узлах, регистрировались отдаленные гематогенные метастазы, что явно противоречило линейной теории метастазирования.
 
Альтернативная теория метастазирования Бернарда Фишера – теория ранней диссеминации
Обилие несоответствия теории и практики подтолкнуло  Бернарда Фишера сформулировать альтернативную теорию метастазирования, в которой он рассмативал канцерогенез как системное явление. Например, канцерогенез в солидных опухолях он приравнивал к канцерогенезу при гемобластозах. Рак молочной железы ученый рассматривал  тоже, как изначально системное заболевание.
 
Концепция Фишера объясняла появление метахронных метастазов после, казалось бы, «радикального» лечения первичной опухоли и привела к возникновению теории адъювантной терапии.
 
Гипотеза параллельной прогрессии
Логическим продолжением теории ранней диссеминации опухолевых клеток стала гипотеза параллельной прогрессии, предложенная недавно Кристофером Кляйном (Nature Reviews Cancer, April 2009). Согласно этой гипотезе процесс метастазирования начинается на самых ранних стадиях канцерогенеза, сразу после активации в клетке протоонкогенов, а не в результате длительного накопления онкогенных мутаций отдельными клеточными клонами в первичной опухоли. Эпителиальная клетка уже после фазы инициации способна активировать скрытые эмбриональные программы эпителиально-мезенхимального перехода, приобретать нехарактерную для нее патологическую подвижность, разрушать базальную мембрану, проникать в системный кровоток, достигать преметастатической ниши в тканях отдаленного органа и формировать метастаз.
 
Таким образом, исходя из теории ранней диссеминации, основные положения которой сформулированы К. Кляйном in silico, формирование метастаза происходит независимо и параллельно с ростом первичной опухоли, что было доказано в эксперименте. Эта концепция позволяет объяснить наличие метастазов опухоли без выявленной первичной локализации и отдаленных метастазов при ранних клинических стадиях рака (T1-2N0M1), а также частые различия в рецепторных и генетических характеристиках первичной опухоли и ее метастазов.
 
Долгое время считалось, что метастатический каскад является однонаправленным процессом. После того, как Лари Нортон сформулировал гипотезу self-seeding (самозасева), это позволило объяснить некоторые тайны метастазирования и биологии опухолевого роста. Из этой гипотезы следует, что процесс метастазирования является двунаправленным и допускает существование рециркуляции, реинфильтрации и колонизации циркулирующими клетками самой первичной опухоли, где для них уже подготовлена преметастатическая ниша.
 
Выжившую в кровотоке опухолевую клетку, по мнению Л. Нортона, ожидают три варианта развития событий:

  1. Циркулирующие опухолевые клетки могут не только колонизировать отдаленные органы, но и
  2. сразу же после первичной интравазации возвращаться из кровотока в строму первичной опухоли, колонизируя саму первичную опухоль.
  3. Более того, после формирования метастазов в отдаленных органах, клетки снова могут проникать в системный кровоток (повторная интравазация) и гематогенно метастазировать в первичную опухоль («метастазы в себя»).

 
Описаны даже наблюдения метастазирования одной опухоли во вторую, синхронную опухоль.
 
Биологическое значение процесса self-seeding заключается в том, что агрессивные циркулирующие опухолевые клетки, экспрессирующие металлопротеиназы, коллагеназу-1, компонент цитоскелета фасцин-1, возвращаясь в строму, изменяют и модифицируют микроокружение первичной опухоли. При этом строма получает провоспалительные цитокины (IL-6 и IL-8), а также набор миелоидных клеток-предшественников, которые способствуют ангиогенезу и росту самой первичной опухоли.
 
Гипотеза Л. Нортона рассматривает процесс метастазирования как необходимое условие не только для формирования опухолей в отдаленных органах, но и для роста первичной опухоли.
 
К сожалению, ни одна из описываемых выше теорий не может до конца объяснить кинетику роста опухоли, которую описывает экспоненциальная кривая Гомпертца. Исследования продолжаются. Однако достижения современной онкологии и экспериментальной биологии опухолей позволяют очень реально надеяться на научные прорывы и разрешение многих вопросов лечения раковых опухолей уже в самом скором времени.

Заболевания по теме:

Рак молочной железы. Рак груди: симптомы и лечение. Фото
171505
Рак молочной железы — злокачественное новообразование, развивающееся из клеток эпителия протоков и/или долек паренхимы железы. Эпидемиология Самые

Лечение

Киевский городской онкологический центр на Верховинной
512807
Основным подразделением Киевского городского онкологического центра является онкологическая больница на Верховинной. При ней функционирует поликлиника
Национальный институт рака в Киеве
465038
Национальный институт рака является главным онкологическим медицинским учреждением в Украине. Институт рака (иногда его еще называют "Онкоцентр на Ломоносова")
Киевский областной онкологический диспансер
114919
Диагностика и консультация: консультации врачей (онкохирург, онкоуролог, маммолог, онкогинеколог, онкогематолог, детский онкогематолог, радиолог, химиотерапевт,
Одесский областной онкологический диспансер
113644
Одесский областной клинический онкологический диспансер специализируется на диагностировании, лечении и реабилитации онкологических заболеваний. В онкологическом
Днепропетровский городской онкологический центр
107932
Услуги: гинекология, онкология и маммология, диагностика, УЗИ диагностика, урология, анализы, терапия, хирургия.

Отзывы

Ваш комментарий:

Ваше имя:

Сообщения форума
17.12.2018 08:46:03 | Андрей Бочкарёв
17.12.2018 08:43:54 | Андрей Бочкарёв
16.12.2018 20:20:18 | Наталия1967
15.12.2018 06:38:25 | BennyUnidsCF
15.12.2018 05:37:10 | BennyUnidsCF
On-line консультация