| 
ВХОД

Генетика рака: гены, участвующие в трансформации клеток

26 Июня 2012
7380
0



Генетика рака заставляет пересматривать простые догмы о причинно- следственной связи в заболеваниях.


























Рак это пример сложной мультифакторной генетической болезни. В развитие опухолей вовлекается громадное разнообразие генов. Происходит разрегулирование множества клеточных функций, включая механизмы контроля клеточной пролиферации , репарации ДНК , стабильности хромосом , межклеточных взаимодействий , взаимодействий клеток с матриксом, ангиогенеза , клеточного старения , апоптоза и т.д.


Рис.1 - Наиболее изученные факторы канцерогенеза






















Гены, вовлеченые в опухолеобразование могут действовать на опухолевую прогрессию:

  • либо меняя структуру кодируемого продукта вследствие мутациий, 
  • либо вследствие изменений в их экспрессии в ответ на какие-либо события в клетке. 

В результате может облегчаться инициация прогрессии опухоли, как происходит при активации протоонкогенов, или может сниматься ингибирование этой прогрессии, как происходит при инактивации супрессоров опухолей. 

То, что не только мутации, меняющие структуру продуктов протоонкогенов, но и изменение уровня их экспрессии может приводить к стимуляции опухоли, легко видеть на примере стимуляции опухолевой трансформации при внедрении рядом с протоонкогенами ретровирусов, не содержащих онкогенов. При этом ретровирус меняет экспрессию протоонкогенов, но не их структуру. При опухолеобразовании часто наблюдается амплификация области хромосом, содержащих протоонкогены. Это также приводит к увеличению количества синтезированных продуктов, а не к изменению их струтур.

В развитие раковой опухоли вовлекается значительно большее число генов, чем количество генов, реально получивших мутации.

Сегодня часто высказывается мнение, что на самом деле "раковым" геном следует считать любой ген, изменение структуры или экспрессии которого вовлекается в качестве необходимого элемента опухолеобразования .

Пример: повышенная экспрессия немутантного рецептора эпидермального ростового фактора или эстрогенового рецептора может оказаться онкогенным.

Другой пример: раковые гены, такие как myc, p53, WT1 кодируют транскрипционные факторы, которые в свою очередь регулируют экспрессию множества других генов. Изменение в уровне их экспрессии может вызывать целый каскад событий, среди которых могут оказываться и такие, которые приведут к опухолевому изменению фенотипа клетки. Среди таких событий могут оказаться и изменения, которые вызывают дестабилизацию генома клетки.

 
Возможно это необходимый пререквизит опухолевой трансформации. Ведь для быстрого прогресса опухоли нужно несколько мутационных событий. В нормальной клетке мутации возникают с незначительной скоростью. Чтобы эту скорость повысить и нужны изменения, которые приводят к дестабилизации генома . Пути для этого могут быть разными, но стадия дестабилизации генома является, возможно, универсальным событием на пути к опухоли.

 В основе злокачественной трансформации клеток лежат изменения в их геноме. К озлокачествлению клеток могут приводить

  • мутации, изменяющие генетический материал, либо
  • реактивация «молчащих» эмбриональных генов,
  • усиление или подавление функционирования «нормальных» генов, ответственных за пролиферацию и дифференцировку клеток, а также
  • появление новых генов, как это наблюдается при вирусной индукции канцерогенеза.


Гены, связанные с опухолевой трансформацией клеток, получили названи е онкогенов; в нормальных клетках они представлены в виде проонкогенов . Проонкогены в нормальных клетках функционируют как важные регуляторы их жизнедеятельности. Они кодируют молекулы, контролирующие и регулирующие клеточный рост, дифференцировку клеток, процессы проведения регуляторных (активационных и супрессирующих) сигналов внутрь клетки, процессы трансляции, нуклеинового обмена, апоптоза.

       Известные к настоящему времени проонкогены и кодируемые ими молекулы по своим функциональным особенностям они могут быть разделены на три категории:

1) гены, индуцирующие клеточную пролиферацию;
2) гены, подавляющие клеточную пролиферацию, опухолесупрессирующие гены;
3) гены апоптоза.

Первая категория проонкогенов и их онкогенных копий кодирует

  • белки, которые функционируют как факторы роста (тромбоцитарный фактор роста (PDGF) или рецепторы к факторам роста (рецептор колониестимулирующего фактора 1 (R-СSF1), 
  • рецептор эпидермального фактора роста (R-EGF), рецептор тиреоидного гормона). 



Рис.2 - Онкогенез - одна из форм мутации нормального клеточного цикла, характеризующихся  увеличением сигнальных путей (прото-онкогенез). С мутацией этих генов клетки, чтобы пройти деление, перестают нуждаться в сигналах для роста клеток (напр. - факторах роста).


Обычно одна популяция клеток продуцирует ростовые факторы, а другая экспрессирует рецепторы к ним . В нормальных условиях эти процессы тщательно регулируются и тонко сбалансированы. Установлено, что повышенная продукция факторов роста или повышенная экспрессия рецепторов, их воспринимающих, способны приводить к повышенному и неконтролируемому клеточному росту.

Другие продукты, кодируемые этой категорией проонкогенов, участвуют в трансдукции сигнала с поверхности внутрь клетки (тирозинкиназы, ГТФ-связанные белки с ГТФ-азной активностью) и в процессах транскрипции (ДНК-связанные белки). Повышенная активность каждого из названных проонкогенов способна стимулировать клеточный рост.
      





Вторая категория
проонкогенов – антионкогены -  кодируют белки, подавляющие клеточный рост. Инактивация этих генов приводит к развитию опухоли . К ним относятся гены Rb, p53, DCC, APC, NF1.




Рис.3 -  Суппрессоры развития опухолей (TS) очень часто принимают участие в апоптозе. В норме супрессоры опухолей обнаруживаяют разрывы или дефекты в ДНК; если обнаруживается хотя бы низкая концентрация этих протеинов - клеточный цикл приостанавливается и активируются механизмы репарации ДНК. Если этот протеин обнаруживается в высокой концентрации - супрессоры опухоли закрывают клеточный цикл или индуцируется апоптоз. Если произошло мутирование клетки - такие  функции  супрессоров опухоли в клетке нарушаются.








Пример: известно, что инактивация гена Rb приводит к развитию у детей редкого наследственного заболевания, такого, как ретинобластома. Опухоль развивается из предшественников нервных клеток сетчатки. Мутация в гене р53, который кодирует ядерный фосфопротеин, приводит к развитию в 90% случаев мелкоклеточного рака легкого и более чем в 50% случаев рака груди и рака толстой кишки.



Третья категория проонкогенов кодирует белки, регулирующие запрограммированную клеточную смерть (подавляющие или индуцирующие апоптоз). В этой категории генов хорошо изучен ген bcl-2. Установлено, что bcl-2 является важным регулятором продолжительности жизни гемопоэтических клеток, Т- и В-лимфоцитов.

Пример: вирус Эпштейна-Барр также содержит ген, подобный bcl-2, и через инкорпорацию этого гена способен вызывать супрессию апоптоза в инфицированных клетках и тем самым нарушать баланс между процессами естественной гибели клеток и их новообразованием.


Отзывы

Ваш комментарий:

Ваше имя:

On-line консультация