| 
ВХОД

Фактор некроза опухоли

5 Июня 2012
31508
8

Фактор некроза опухоли ( ФНО): определение ФНО; значение ФНО; лечение анти-ФНО препаратами; расплата безопасностью за более высокую эффективность
 
Фактор некроза опухолей (ФНО) - (TNF-альфа, или кахектин), представляет собой негликозилированный белок. Название ФНО произошло от его противоопухолевой активности.
 
Эффекты:

  • ФНО синтезируется активированными макрофагами и обладает цитотоксическим действием, иммуномодулирующим и противовоспалительным эффектами.
  • ФНО участвует в противовирусном, противоопухолевом и трансплантационном иммунитете.
  • В отношении некоторых опухолей ФНО обладает цитостатическим и цитолитическим эффектом.
  • ФНО стимулирует макрофаги.
  • В высокой концентрации ФНО способен повреждать клетки эндотелия и увеличивать микроваскулярную проницаемость, вызывает активирование системы гемостаза и комплемента, за которым следует аккумуляция нейтрофилов и внутрисосудистое микротромбообразование (ДВС-синдром).
  • Действие ФНО распространяется на обмен липидов, коагуляцию, чувствительность к инсулину и состояние эндотелия, а также ряд других функций.
  • ФНО подавляет рост опухолевых клеток и регулирует ряд обменных процессов, а также активность иммунного ответа на инфекционные агенты, что не позволяет бесконтрольно использовать анти-ФНО препараты и поднимает вопросы об их безопасности.
На рис.:Механизм развития нарушений мукоцилиарного клиренса при ХОБЛ с участием ФНО-альфа

Каковы механизмы противоопухолевого действия ФНО:

  • ФНО оказывает прицельное воздействие на злокачественную клетку через ФНО рецепторы, провоцируя программируемую клеточную смерть или подавляя процесс деления; также стимулирует выработку антигенов в пораженной клетке;
  • стимулирует "геморрагический" некроз опухоли (смерть раковых клеток).
  • блокирование ангиогенеза – подавление процесса разрастания опухолевых сосудов, повреждение сосудов опухоли без нанесения вреда здоровым сосудам.

Особенности противоопухолевого действия ФНО:

  • ФНО действует не на все опухолевые клетки; устойчивые к цитотоксическому действию клетки сами продуцируют эндогенный ФНО и активный ядерный транскрипционный фактор NF-kB.
  • ряд клеток обнаруживает дозозависимое действие ФНО, совместное применение цитокинов ФНО и ИФН-гамма во многих случаях дает намного более выраженный эффект, чем при лечении одним из этих препаратов;
  • ФНО воздействует на опухолевые клетки, устойчивые к химиопрепаратам, а терапия на базе ФНО в сочетании с химиотерапией позволяет эффективно убивать пораженные клетки.

 
Диагностика:

Содержание ФНО понижено при:
 
Содержание ФНО повышено при:
 
Исследование:
 
  • первичных и вторичных иммунодефицитах;
  • СПИДе;
  • тяжелых вирусных инфекциях;
  • тяжелых ожогах, травмах;
  • лечении цитостатиками, иммунодепрессантами, кортикостероидами.


 
  • ДВС-синдроме;
  • сепсисе;
  • инфекционных заболеваниях;
  • аллергических и аутоиммунных заболеваниях;
  • кризе отторжения донорских органов у реципиентов;
  • онкологических заболеваниях.
Подготовка к исследованию: утром натощак
Материал: сыворотка
Метод: ИФА
Прибор - Microlab Star ELISA.
Норма: до 87 пкг/мл
Референсные значения: 0 - 8,21 пг/мл.
 

Интерпретация данных
Увеличение концентрации Снижение концентрации
  1. Сепсис (содержание может носить фазный характер – увеличение в начале и снижение при выраженной затяжной инфекции из-за истощения защитных механизмов).
  2. Септический шок.
  3. ДВС-синдром.
  4. Аллергические заболевания.
  5. Начальный период у ВИЧ-инфицированных.
  6. Ожирение.
  7. В острый период различных инфекций.
  1. Тяжелые и затяжные вирусные инфекции.
  2. Онкологические заболевания.
  3. СПИД.
  4. Вторичные иммунодефицитные состояния.
  5. Травмы, ожоги (тяжелой степени).
  6. Миокардит.
  7. Прием препаратов: иммунодепрессанты, цитостатики, кортикостероиды.

Насколько важны функции ФНО в организме человека?
 
ФНО играет важную роль в иммунологической защите организма человека от инфекций и контроле опухолевого роста. На основании данных, о 3500 пациентов, получавших терапию антителами против ФНО (Infliximab - Remicade и Adalimumab - Humira), исследование показало, что угнетение ФНО увеличило у этих пациентов развитие серьёзных инфекций в 2 раза и рост опухолей в 3,3 раза.
 
 
Выделяют следующие механизмы влияния ФНО:

  1. Цитотоксическое действие как на опухолевые клетки, так и на клетки, пораженные вирусами.
  2. Стимулирует образование других активных веществ - лейкотриенов, простагландинов, тромбоксана.
  3. Обладает иммуномодулирующим и противовоспалительным действием (при активации макрофагов и нейтрофилов).
  4. Увеличение проницаемости мембран.
  5. Усиление инсулинорезистентности (эффект приводящий к развитию гипергликемии, возможно вследствие торможения активности тирозинкиназы рецептора инсулина, а также стимуляции липолиза и увеличения концентрации свободных жирных кислот).
  6. Повреждение эндотелия сосудов и повышение проницаемости капилляров.
  7. Активация системы гемостаза.

 
Значение определения ФНО:
 
ФНО играет важную роль в патогенезе и выборе терапии при различной патологии: септическом шоке, аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит), эндометриозе, ишемических поражениях мозга, рассеянном склерозе, слабоумии у больных СПИДом, остром панкреатите, нейропатиях, алкогольном поражении печени, отторжении трансплантата. ФНО считается одним из важных маркеров повреждения паренхимы печени и наряду с другими цитокинами имеет диагностическое и прогностическое значение при лечении гепатита С.
 
Повышенный уровень ФНО в крови свидетельствует о тяжелой хронической сердечной недостаточности. Обострение бронхиальной астмы также связано с увеличением выработки ФНО.
 
Показания к назначению анализа определения уровня ФНО:

  • Углублённое исследование иммунного статуса в случае тяжёлого течения острых, хронических, инфекционных и аутоиммунных заболеваний.
  • Онкология.
  • Тяжёлые механические травмы и ожоги.
  • Атеросклеротические поражения сосудов мозга и сердца.
  • Ревматоидный артрит и коллагенозы.
  • Хроническая патология лёгких.

Активность CD4 Т-клеток воспаления
 
Для некоторых бактерий (возбудителей туберкулеза, лепры, чумы) макрофаги являются "средой обитания". Оказавшись в результате фагоцитоза в фаголизосомах, возбудители становятся защищенными как от антител, так и от цитотоксических T-лимфоцитов.
 
Подавляя активность лизосомальных ферментов, эти бактерии активно размножаются внутри клетки и становятся таким образом причиной острого инфекционного процесса. Неслучайно упомянутые в качестве примера заболевания относят к категории особо опасных инфекций.
 
В этой достаточно сложной ситуации в организме тем не менее имеются силы, препятствующие распространению возбудителей, и связаны они в первую очередь с CD4 Т-клетками воспаления.
 
Участие данного типа лимфоцитов в организации иммунного ответа реализуется через активацию макрофагов. Активированные макрофаги не только справляются с внутриклеточными патогенами, но и приобретают в ряде случаев дополнительные свойства, не связанные с антибактериальным действием, например, способность разрушать раковые клетки.
 
Для активации макрофагов требуется два сигнала
 
Первый из них - интерферон-гамма (ИФ-гамма). Это наиболее характерный цитокин, продуцируемый CD4 Т-клетками воспаления. Хелперные T-клетки не секретируют данный цитокин и не могут активировать макрофаги обычным путем.
 
Вторым сигналом для активации макрофагов служит поверхностный ФНО-альфа , который индуцируется к экспрессии после распознавания Т-клетками воспаления иммуногена на мембране макрофагов. Антитела к ФНО-альфа отменяют действие второго сигнала.
 
Цитотоксические T-клетки становятся активными сразу после распознавания антигена, реализуя потенциальную готовность молекулярного аппарата к уничтожению клеток-мишеней через процесс апоптоза или некроза. Напротив, CD4 Т-клетки воспаления после распознавания антигена на поверхности макрофагов тратят часы на синтез de novo медиаторов, активирующих макрофаги. Вновь синтезированные цитокины, собранные в микровезикулы, проникают в макрофаги в месте контакта с Т-клетками. Такой прямой путь, как и в случае с цитотоксическими Т-лимфоцитами, наиболее экономичен и функционально оправдан, поскольку не затрагивает соседние, неинфицированные клетки.
 
В макрофагах, активированных посредством контакта с Т-клетками воспаления и в результате секреции ИФ-гамма, инициируется ряд биохимических изменений, которые обеспечивают данным клеткам сильные антибактериальные свойств.

На рис.: Функциональная активность CD4 Т-клеток воспаления. Основным объектом действия CD4 Т-клеток воспаления являются инфицированные макрофаги. В результате распознавания иммуногенного комплекса на макрофагах CD4 Т-клетки воспаления экспрессируют на своей поверхности фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-альфа) и усиливают продукцию интерферона-гамма (ИФ-гамма). Совместное действие цитокинов обеспечивает более эффективное образование фаголизосом, накопление кислородных радикалов и окиси азота, обладающих бактерицидными свойствами, усиление экспрессии молекул II класса МНС, повышение продукции фактора некроза опухолей-альфа. Подобная активизация биохимических процессов в макрофагах не только способствует внутриклеточному уничтожению бактерий, но и определяет дополнительное включение Т-клеток в иммунный ответ

В условиях взаимодействия макрофагов с Т-клетками воспаления наблюдается более эффективное слияние фагосом, захвативших бактерии, с лизосомами – хранителями протеолитических ферментов, разрушающих внутриклеточные патогены. Процесс фагоцитоза сопровождается так называемым кислородным взрывом – образованием кислородных радикалов и окиси азота, обладающих бактерицидной активностью.
 
В условиях костимуляции ФНО-альфа и ИФ-гамма этот процесс идет гораздо активнее. Кроме того, активированные макрофаги усиливают экспрессию молекул II класса МНС и рецептора ФНО-альфа, что приводит к вовлечению дополнительных наивных Т-клеток. Весь этот комплекс событий обеспечивает достаточно прочный заслон от внутриклеточных патогенов.
 
Взаимодействующие с макрофагами Т-клетки воспаления не только способствуют усилению внутримакрофагальных биохимических процессов, но при этом сами активируются и выступают в роли организаторов многостороннего иммунного ответа на антиген.
 
Инфекционный процесс, провоцируемый воспроизводящимися патогенами, отражает борьбу двух сил – собственно возбудителя и иммунной системы хозяина. Например, возбудитель чумы Yersenia pestis обладает способностью к индуцируемому синтезу высокополимеризованного белка I, который начинает экспрессироваться на клеточной стенке при кислом значении рН.
 
Действительно ли анти-ФНО терапия характеризуется повышенным риском развития тяжелых инфекционных процессов?
 
Повышенный риск развития инфекций, в том числе, туберкулеза, является основным предметом дискуссий при обсуждении безопасности ингибиторов ФНО.В ранее проведенных исследованиях анти-ФНО терапии не выявлено значимого увеличения частоты развития серьезных инфекций, хотя и были обнаружены факты, указывающие на такую возможность. Анализ данных Немецкого биологического регистра выявил 2-х кратное увеличение риска возникновения серьезных инфекций. В последующих исследованиях зависимость степени риска от времени также сохранялась. Одним из возможных объяснений данной зависимости является предположение о том, что степень риска обусловлена снижением дозы глюкокортикоидов при эффективности анти-ФНО-препаратов, уменьшением при этом тяжести заболевания, а также уменьшением количества восприимчивых пациентов (у пациентов, относящихся к группе высокого риска, инфекции возникали рано, в начале лечения, в результате чего им терапию отменяли, за счет чего лечение продолжалось лишь когорте пациентов с низким риском возникновения инфекций).
 
В исследовании Grijalva и соавт. абсолютная частота возникновения инфекций в сравнительной группе пациентов была намного выше, чем в других исследованиях пациентов, получавших препараты, модифицирующие течение ревматоидного артрита.
 
Противопоказания:
Анти-ФНО терапию не следует назначать ослабленным пациентам, а также ранее перенесшим инфекционное заболевание, т.к. в обоих этих случаях у них имеется высокий риск возникновения инфекции.
 
Противоопухолевый эффект ФНО повышает комбинация ФНО с ИФН-гамма
 
Сконструированный слитый белок α-фактор некроза опухолей-тимозин-a1 (ФНО-Т) оказывает сильное иммуностимулирующее действие. По спектру и активности действия на опухолевые клетки препарат ФНО-Т не уступает, а на некоторых опухолях превосходит ФНО человека. При этом ФНО-Т имеет в 100 раз меньшую общую токсичность, чем ФНО, что подтверждено клиническими испытаниями в РОНЦ им. Н. Н. Блохина (Москва) и НИИ Онкологии им. Н. Н. Петрова (Санкт-Петербург). Впервые в мире клиника подтвердила, что присоединение тимозина-a1 к ФНО снизило его общую токсичность и придало ему новые свойства.


Отзывы

Андрей 11.10.2012
Хотелось бы еще посмотреть список литературы
Ответить
Николай 13.10.2015
Литературу они вам не представят. Противоречиво. Не доказано. Эксперименты.
Ответить
Галина Сергеевна 02.12.2014
Я проходила курс лечения у доктора Огневой от псориаза.Кстати достаточно эффективный. И вот она заставляет ФНО сдавать!! Может кто пояснит зачем и что он показывает при псорике. Хотя курс снизил. ФНО в два раза!! И кожа чистая
Ответить
Нина Васильевна 25.09.2015
Где можно приобрести этот препарат?
Ответить
Наталья 29.12.2015
где можно купить фактор некроза опухоли
Ответить
Николай 13.10.2015
Данные не доказаны. Реклама!
Ответить
Николай 14.10.2015
ГИБРИДНЫЙ ПОЛИПЕПТИД, ОБЛАДАЮЩИЙ АКТИВНОСТЬЮ α1 -ТИМОЗИН- α -ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ- ТИМОЗИН a1, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИБРИДНОГО ПОЛИПЕПТИДА, ОБЛАДАЮЩЕГО АКТИВНОСТЬЮ α1 - ТИМОЗИН- α -ФАКТОР НЕКРОЗА-ОПУХОЛЕЙ - ТИМОЗИН a1 , РЕКОМБИНАНТНАЯ ПЛАЗМИДНАЯ ДНК pThy, ЭКСПРЕССИРУЮЩАЯ ГИБРИДНЫЙ ПОЛИПЕПТИД, ОБЛАДАЮЩАЯ АКТИВНОСТЬЮ α1 - ТИМОЗИН α ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ - ТИМОЗИН- a1 Патент Российской Федерации
Ответить
Ваш комментарий:

Ваше имя:

On-line консультация