| 
ВХОД

Антиангиогенная терапия в онкологи

18 Мая 2012
5284
14

Успешное раскрытие отдельных механизмов канцерогенеза методами молекулярной онкологии позволяет сегодня онкологам располагать возможностями новых направлений терапии злокачественных новообразований, точечным образом воздействуя на ключевые звенья патогенеза опухолевого процесса.

Создание и использование препаратов для «прицельной» (таргетной)  терапии, весьма положительно сказавшихся на качестве жизни и выживаемости онкологических пациентов, стало переломным событием в развитии онкологии.

В настоящее время установлено, что рост всех солидных опухолей зависит от ангиогенеза. В связи с этим препараты, способные влиять на процесс ангиогенеза, рассматриваются как одни из наиболее перспективных в лечении злокачественных новообразований. Ангиогенез (образование новых сосудов из уже существующих) регулируется множеством факторов.
 

Факторы, стимулирующие ангиогенез Факторы, подавляющие ангиогенез

- сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF)

- основной фактор роста фибробластов,

- трансформирующие факторы роста α и β,

- эпидермальный фактор роста,

- фактор некроза опухоли α,

- ангиогенин,

- интерлейкин-8,

- ангиопоэтин-1 и 2.
 

- тромбоспондин-1,

- ангиостатин,

- эндостатин,

- вазостатин,

- пролактин,

- гормон роста,

- интерферон β и др.



 

Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) является  наиболее значимым фактором, стимулирующим процесс ангиогенеза как в нормальных, так и в патологических условиях. Он влияет на миграцию, пролиферацию и выживание эндотелиальных клеток. В норме  VEGF обеспечивает физиологический ангиогенез в ходе эмбриогенеза, постнатального развития плода, при заживлении ран, влияет на репродуктивную функцию и развитие скелета.

Повышенная ангиогенная активность в опухоли обусловлена нарушением сложного баланса между индукторами и ингибиторами ангиогенеза. VEGF является ключевым медиатором ангиогенеза при таких патологических процессах, как рак, ретинопатии, псориаз, отек мозга, эндометриоз. Повышенная секреция VEGF приводит к активации неоангиогенеза – важного патогенетического компонента опухолевого роста и превращения малых (до 1-2 мм) «спящих», или аваскулярных, опухолей в солидные, имеющие сосуды и способные к метастазированию.

Рис. 1. VEGF стимулирует антиогенез в «спящих» опухолях


В основе устойчивости к блокированию VEGF у некоторых пациентов с раком лежать различные механизмы (Рис.2).

Рис.2 – Механизмы устойчивости к  блокированию VEGF у некоторых видах рака
 

В одной опухоли эти механизмы могут работать параллельно, они не являются взаимоисключающими.

A) В стабилизированных опухолях блокирование VEGF усиливает тканевую гипоксию, в силу чего также могут увеличиться продукция других факторов ангиогенеза с увеличением инвазии опухолевых клеток. Другие опухолевые клетки, в которых произошли определенные мутации, гипоксию могут переносить терпимо. Чем больше гипоксии – тем больше число таких клеток. Они показаны темно-зеленым, синим и фиолетовым цветом;

B) Другие виды васкуляризации опухоли, в том числе инвагинации, васкулогенных мимикрии, дифференциации предполагаемых раковых стволовых клеток (CSC) в эндотелиальных клетках (ECs), васкулогенный рост сосудов и кооптации сосудов могут быть менее чувствительны к блокаде VEGF (обозначено красно-синей мозаичностью окраски сосудов);

С) Покрывающие сосуды опухоли покрыты перицитами (зеленого цвета); они менее чувствительны к VEGF блокады. 

D) Привлеченные факторы -  проангиогенные BMDCs (желтые), макрофаги (синие и фиолетовые) или онкоактивированные связанные фибробласты (CAFS, оранжевые) обеспечивают васкуляризацию опухоли посредством производства проангиогенных факторов.

Неоангиогенез важен на всех этапах прогрессирования опухоли.

В настоящее время принято выделять такие стадии развития опухоли:

  • аваскулярной незлокачественной опухоли;
  • ангиогенного переключения (формирование злокачественной опухоли);
  • роста опухоли (формирование васкулярной опухоли);
  • васкулярной инвазии;
  • микрометастазирования (проникновение опухолевых клеток в отдаленные органы);
  • вторичного ангиогенеза.

Первым антиангиогенным препаратом, прошедшим все стадии клинических исследований и зарегистрированным в Украине, является бевацизумаб – рекомбинантное моноклональное антитело, целенаправленно воздействующее на VEGF и являющееся его прямым ингибитором.

Как показали исследования, бевацизумаб осуществляет:

  • блокирование роста микрососудов опухоли;
  • регресс типичных для опухоли незрелых сосудов;
  • снижение сосудистой проницаемости и интерстициального давления в опухоли;
  • повышение доступности опухоли для воздействия цитостатических препаратов;
  • уменьшение очагов гипоксии в опухоли и повышение ее чувствительности к лучевой терапии;
  • влияние на эффекты иммунной системы, усиление иммунного контроля над опухолью.

Рациональное применение современных препаратов, блокирующих развитие опухолей в сочетании с методами хирургии, радиохирургии, лучевой терапии и пр. обеспечивает для пациентов возможность достижения длительной ремиссии. Важно помнить, что больные со злокачественными новообразованиями не могут ждать. Они связывают свои надежды с новыми достижениями в фундаментальной науке и клинической онкологии.


Отзывы

Ваш комментарий:

Ваше имя:

On-line консультация