| 
ВХОД
По алфавиту:
А Б В Г Д Е Ё Ж З И Й К Л М Н О П Р С Т У Ф Х Ц Ч Ш Э Ю Я
Поиск преппарата по названию:

Капецитабин (Capecitabine)

Капецитабин (Capecitabine)
 Противоопухолевое средство, антиметаболитКапецитабин (Capecitabine)
Данная информация адресована исключительно специалистам.
Она не может являться руководством для самодиагностики и самолечения пациентов.
Квалифицированное лечение может назначить только врач!
Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые оболочкой, 150 мг и 500 мг По 60 таблеток (150 мг) или 120 таблеток (500 мг) во флакон из полиэтилена высокого давления с завинчивающейся крышкой. Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

По 10 таблеток в блистер из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой. 6 (таблетки 150 мг) или 12 (таблетки 500 мг) блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Одна таблетка, покрытая оболочкой, содержит:

активное вещество:

  • капецитабин 150 мг или 500 мг

вспомогательные вещества:

  • лактоза (безводная), натрия кроскармеллоза,
  • гипромеллоза (3 мПа.с), 
  • микрокристаллическая целлюлоза,
  • стеарат магния

оболочка: 

  • Опадри Персик Ys-1-17255-A (гипромеллоза 6 мПа.с), тальк, титана
  • диоксид, железа оксид жёлтый, железа оксид красный.
свернуть
Клинико-фармакологическая группа
Противоопухолевое средство, антиметаболитсвернуть
Фармакологическое действие

Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается в 5-фторурацил (5-ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы), что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях.

После перорального назначения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3.2 раза. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме - 21.4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8.9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях. В опухолeвых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5’-ДФУР (5’-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилат синтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.

свернуть
Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты 5’-дезокси-5-фторцитидин (5’-ДФЦТ) и 5’-ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5’-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ влияет незначительно. При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день максимальные концентрации Смакс капецитабина, 5’-ДФЦР, 5’-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составили, соответственно, 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 и 5.46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации Tmax равнялось 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 и 3.34 ч, а AUC – 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 и 36.3 мкг х ч/мл, соответственно.

Связь с белками

Для капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно.

Метаболизм

Метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5’-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5’-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит, преимущественно, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы). Концентрации 5-ФУ и его активных фосфорилированных анаболитов в опухоли значительно превышает уровни в здоровых тканях, благодаря чему обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта. AUC для 5-ФУ в 6-22 раза меньше чем после внутривенного струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов – дигидро-5- фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и a-фтор-b-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

Период полувыведения T1/2 капецитабина, 5’-ДФЦР, 5’-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 и 3.23 часа, соответственно. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5’-ДФЦТ и 5’-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-ому дню на 30-35% и больше не возрастает (22 день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носят дозозависимый характер. Экскреция с мочой – 95.5%, с калом – 2.6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ у больных раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5?-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Больные с метастатическим поражением печени

У больных с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелымнарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек

При различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5’-ДФУР (увеличение AUC на 35% при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ - метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5’-ДФУР – непосредственный предшественник 5-ФУ.

Пожилой возраст

Возраст не влияет на фармакокинетику 5?-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у больных в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Раса

Фармакокинетика у больных негроидной расы не отличалась от таковой у больных европеоидной расы.

свернуть
Показания
  • комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастазирующего рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда.
  • монотерапия местно-распространенного или метастазирующего рака молочной железы при неэффективности химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами. 
  • адъювантная терапия рака толстой кишки. 
  • терапия первой линии метастазирующего колоректального рака. 
  • терапия первой линии распространенного рака желудка
свернуть
Режим дозирования

Внутрь, запивая водой, не позже чем через 30 мин после еды. Стандартный режим дозирования Монотерапия 1250 мг/м2 2 раза в сутки - утром и вечером (2500 мг/м2 в сутки), в течение 2 недель с последующим семидневным перерывом. Комбинированная терапия с доцетакселом 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с доцетакселом (75 мг/м2 1 раз в 3 недели). Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела. Комбинированная терапия с цисплатином 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с цисплатином (80 мг/м2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 2 ч). Первая доза Кселоды назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15 день.

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по его применению.

Коррекция дозы в ходе лечения

Общие рекомендации

Токсические явления при лечении капецитабином можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы капецитабина (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). При токсичности 1 степени дозу не меняют. При токсичности 2 и 3 степени применение капецитабина следует прервать до ее исчезновения или уменьшения токсичности до 1 степени. При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптоматики до 1 степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от прежней.

Следует немедленно прекратить прием Кселоды при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то эти дозы не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии. Если дозу пришлось снизить, увеличивать ее впоследствии нельзя.

Коррекция дозы в особых случаях

У больных с метастазами в печень и легким или умеренным нарушением функции печени изменять начальную дозу не требуется. Однако, этих больных следует тщательно наблюдать.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не изучался. У больных с исходной умеренной почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин) рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной. У больных с легкой степенью почечной недостаточности (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

Если во время лечения определяется клиренс креатинина менее 30 мл/мин, терапию Кселодой следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии капецитабином.

Дети

Безопасность и эффективность капецитабина у детей не изучалась.

Пожилой возраст

Коррекции начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако, у больных старше 80 лет нежелательные явления 3 и 4 степени тяжести развивались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных старческого возраста. При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у больных старше 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Для больных старше 60 лет, которые будут получать комбинацию капецитабина с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75% (950 мг/м2 два раза в сутки).

свернуть
Побочное действие

Наиболее частые побочные действия (<10%): диарея, стоматит, тошнота, рвота, ладонно-подошвенный синдром, повышенная утомляемость, слабость, заторможенность, сонливость.

Со стороны системы пищеварения: диарея, рвота, стоматит (в т.ч. язвенный), отсутствие аппетита, снижение аппетита, абдоминальные боли, боли в эпигастрии, запор, сухость во рту, диспепсия, кандидоз полости рта; менее чем в 5% случаев - вздутие живота, эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, икота, желудочно-кишечное кровотечение, единичные случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита, их причинная связь с применением капецитабина не установлена.

Со стороны кожи и кожных придатков: ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей), дерматит, сухость кожи, эритематозная сыпь, эритема, алопеция, зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация кожи, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, онихолизис; менее чем в 5% случаев - реакции фотосенсибилизации, синдром, напоминающий лучевой дерматит, трещины кожи.

Со стороны нервной системы: головная боль, нарушение сна (выраженная сонливость, бессонница), парестезии, головокружение, периферическая невропатия; менее чем в 5% случаев - спутанность сознания, энцефалопатия, мозжечковая симптоматика (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации), депрессия.

Со стороны органов чувств: усиление слезоотделения, конъюнктивит, нарушение вкуса; очень редко: стеноз слезноносового канала.

Со стороны дыхательной системы: боли в горле, одышка, кашель, носовое кровотечение, дисфония.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгии, миалгии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей; менее чем в 5% случаев - кардиалгии, стенокардия, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы.

Со стороны системы кроветворения: анемия, нейтропения, гранулоцитопения, лимфоцитопения, тромбоцитопения; менее чем в 5% случаев – панцитопения.

Инфекции: менее чем в 5% случаев - инфекционные осложнения на фоне миелосупрессии, ослабления иммунитета и нарушения целостности слизистых оболочек, местные и системные (бактериальные, вирусные и грибковые), возможно с фатальным исходом, сепсис.

Изменения лабораторных показателей: вне зависимости от их связи с приемом капецитабина - гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ/АСТ, гиперкреатининемия, повышение активности щелочной фосфатазы, гипергликемия, гипо-/ гиперкальциемия, гипоальбуминемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Прочие: лихорадка, повышенная утомляемость, слабость, дегидратация, уменьшение массы тела, боли в спине, заторможенность.

свернуть
Противопоказания

Гиперчувствительность к капецитабину и другим производным фторпиримидина или любым компонентам препарата. Установленный дефицит ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы), как и для других фторпиримидинов. Одновременный прием соривудина или его структурных аналогов, типа бривудина. Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин).

Беременность и период кормления грудью.

Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

Наличие противопоказаний для других компонентов комбинированной терапии.

С осторожностью При ИБС, почечной или печеночной недостаточности, возрасте старше 60 лет, одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда.

свернуть
Беременность и лактация
Противопоказан при беременности и лактациисвернуть
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью при печеночной недостаточностисвернуть
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью при почечной недостаточности свернуть
Особые указания

Терапию капецитабином проводят под тщательным контролем. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата. Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных, страдающих ИБС.

В редких случаях отмечаются тяжелые явления токсичности, ассоциированные с 5-ФУ, в виде стоматита, диареи, нейтропении и нейротоксичности, обусловленные недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной потенциально летальной токсичностью 5-фторурацила.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина больным с почечной недостаточностью. У больных с умеренно выраженной почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин), как и при лечении 5-ФУ, частота нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести выше. У больных с исходной умеренной почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин) рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от стандартной. Рекомендации по коррекции начальной дозы относятся к больным с умеренной почечной недостаточностью как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии. Если при последующей адаптации дозы в соответствии с таблицей, приведенной в разделе «Способ применения и дозы», отмечаются нежелательные явления 2, 3 или 4 степени тяжести, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния.

Лечение капецитабином может вызвать диарею, иногда тяжелую. При монотерапии капецитабином диарея 2-4 степени тяжести появляется через 31 день терапии и длится, в среднем, 4.5 дня. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и возмещение потери электролитов в случае дегидратации. Диарею 2 степени тяжести определяют как учащение стула до 4-6 раз в сутки или стул в ночное время, диарею 3 степени - как учащение стула до 7-9 раз в сутки или недержание кала и синдром малабсорбции, диарею 4 степени - как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление видимой крови в кале или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При появлении диареи 2, 3 и 4 степени терапию капецитабином следует прервать до исчезновения диареи или уменьшения ее интенсивности до степени. По показаниям, как можно раньше, рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид).

Частота токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получавших монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции больных.

У пациентов 80 лет и старше обратимые желудочно-кишечные расстройства 3 и 4 степени, такие как диарея, тошнота и стоматит, развивались чаще. У пациентов старше 60 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.

Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома 1-3 степени тяжести (синонимы – ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Время до развития при монотерапии составляет от 11 до 360 дней, в среднем, 79 дней.

Ладонно-подошвенный синдром 1 степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями и парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2 степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3 степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной активности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2 или 3 степени применение капецитабина нужно прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени. Витамин В6 (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении Кселоды в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина. Если в связи с лечением капецитабином отмечается гипербилирубинемия, превышающая верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышение активности печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ), превышающее верхнюю границу нормы более чем в 2.5 раза, применение капецитабина следует прервать. Его можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.

При заболеваниях печени неметастатического характера терапию проводят под тщательным наблюдением. Фармакокинетика при заболеваниях печени, не обусловленных метастазами в печень, а также при тяжелой печеночной недостаточности не изучена.

У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо тщательно мониторировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

свернуть
Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга. Лечение: симптоматическое.

свернуть
Лекарственное взаимодействие

Антикоагулянты кумаринового ряда: капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов, что может приводить к нарушению показателей свертывания и кровотечениям через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в одном случае - через месяц после ее завершения. Увеличивает AUC варфарина на 57% и МНО на 91%. Субстраты цитохрома Р450 2С9: исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводились.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина с этими препаратами. Фенитоин: капецитабин увеличивает концентрацию фенитоина в плазме. Предполагается, что в его основе лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина. У больных, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме. Антациды, содержащие алюминия и магния гидрооксид: немного повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5’-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5’-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабина они не влияют.

Кальция фолинат (лейковорин) не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов, может усиливать токсический эффект капецитабина. Соривудин и его аналоги: потенциально может привести к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов из-за подавления дигидропиримидиндегидрогеназы соривудином.

свернуть
Условия и сроки хранения

Список Б. При температуре не выше 30°С, в недоступном для детей месте. Срок годности 2 года (флаконы), 3 года (блистеры).

Препарат не следует использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

свернуть

Похожие препараты

Кселода (Xeloda)
5066
Противоопухолевый препарат

Отзывы

Ваш комментарий:

Ваше имя:

On-line консультация